上海生科院(人口健康领域)科研人员发现一组全新去乙酰化-去氨乙酰化酶:赖氨酸氧化酶

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时间:2017-02-13  来源:文本大小:【 |  | 】  【打印

  在哺乳动物细胞中,HDACSIRT是两大类催化蛋白质去乙酰化酶,这两大类去乙酰化酶对表观遗传、基因转录、信号转导、以及线粒体代谢等起到关键的调节控制。在肿瘤的发生发展、免疫细胞的激活分化、能量代谢和寿命等其扮演了重要作用。上海生科院(健康院)秦樾研究组最近报道了第三组蛋白质去乙酰化酶,即赖氨酸氧化酶(LOX)家族。 

  该研究发现,长期以来被认为氧化胶原蛋白或弹性蛋白赖氨酸的赖氨酸氧化酶其实是催化赖氨酸去乙酰化和去氨乙酰化蛋白酶。与过去认为的恰恰相反,这些赖氨酸氧化酶家族成员非但不分泌,反而都大量进入细胞核。比如,LOX家族成员LOXL3就主要分布在免疫细胞的核内。在细胞核内,LOXL3和转录因子STAT3相互结合,从而对STAT3进行去乙酰化或去氨乙酰化修饰。 

  令人惊讶的是,在调节STAT3去乙酰化修饰的反应中,LOXL3N-端的SRCR重复序列和LOXL3C端过去一直认为的氧化酶催化区域具有同样的酶促活性。LOXL3N-端的SRCR重复序列的酶活性远比LOXL3C端域要强。N-SRCR重复序列和C-端区域可以独立地同时催化去乙酰化和去氨乙酰化反应。而N-SRCR重复序列承担着的主要的酶活性功能,C端的酶域其实是一个副酶活性中心。这一发现颠覆了人们以往对LOXSRCR域的认识。C-端酶活性主要靠铜离子来调节活性,而N-SRCR重复序列则主要靠每个SRCR序列的三个二硫键来维持酶的活性。 

  通过质谱分析,研究人员发现STAT3LOXL3的一个重要蛋白底物。细胞因子(IL6)激活的STAT3发生C-端乙酰化修饰。过表达LOXL3,STAT3就会被去乙酰化,反之,下调LOXL3,则使得STAT3乙酰化修饰大大增加。C端区域的乙酰化参与STAT3二聚体的形成,这一部位的SH2结构域对于细胞因子受体的募集也是至关重要的。LOXL3对于STAT3的多去乙酰基团双重酶特性,破坏了STAT3分子的二聚体的合成,抑制了STAT3本身的转录活性,影响细胞周期和细胞生长的基因调控,进而影响了下游癌细胞,干细胞,免疫细胞等的增殖和分化。为了探讨LOXL3STAT3的脱乙酰化作用对活体内细胞周期和细胞生长的干扰,作者构建了LOXL3-/-小鼠LOXL3-/-小鼠脾脏细胞里,STAT3变得持续性乙酰化修饰。这说明LOXL3的确负责STAT3的去乙酰化修饰。由于STAT3在T细胞分化中的作用是很明确的,作者们检测了STAT3负责的Th17细胞分化状态。LOXL3-/-小鼠CD4+细胞往Th17细胞分化水平大大增强。意想不到的是,Treg细胞分化方向也被大大提高,结果是DSS诱导的肠炎,在小鼠被大大抑制住了,具体机制还有待进一步探索和分析。 

  至此,哺乳动物一共有三大组去乙酰化酶:HDAC, SIRT, LOX家族。和SIRT家族类似的是,LOX家族成员不仅仅催化去乙酰化,而且还能催化去氨乙酰化,所以是一个具有双功能的酶。目前该研究组正在分析LOX家族的其他成员的生物学作用。显然LOX家族的去乙酰化和全新去氨乙酰化酶作用使得赖氨酸修饰组学的研究进入新的篇章,这对于免疫细胞抗炎反应和肿瘤发生发展等的调控研究具有直接的指导意义。 

  该工作由秦樾研究组和清华大学常志杰实验室合作完成,由博士后马丽、黄超、王雄军以及博士生辛大专为共同第一作者。 (科技处)

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