上海生科院(人口健康领域)科研人员揭示Caspase-3通过切割ULK1蛋白调节细胞自噬控制白血病发生的机制

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时间:2017-04-07  来源:文本大小:【 |  | 】  【打印

  4月5日,国际学术期刊Blood在线发表了中国科学院上海生命科学研究院(人口健康领域)王兰研究组的研究论文“Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner”,该研究发现Caspase-3能够通过切割自噬调控因子ULK1(ATG1)激酶调控白血病细胞自噬从而控制AML1-ETO融合蛋白诱导的t(8;21)急性髓系白血病(AML)的发生。目前,t(8;21)白血病的治疗主要通过化疗或者放疗的方式进行治疗,为了寻找新型有效治疗t(8;21)白血病的方法,需要对其发生机制进行深入的研究。临床研究结果提示出Caspase-3的表达水平与AML病人的生存期存在着相关性,低表达Caspase-3的病人相对于高表达Caspase-3的病人具有更长的生存期。融合蛋白AML1-ETO在t(8:21)白血病干细胞自我更新的过程中发挥着至关重要的作用,当药物诱导白血病细胞发生凋亡时Caspase-3可以特异性地切割AML1-ETO,进而增强白血病细胞对凋亡信号敏感性。然而,Caspase-3蛋白本身在白血病发生的过程中的作用,在此之前还不是很清楚。因此研究Caspase-3在白血病发生过程中的作用及其可能的分子机制,可以加深我们对白血病发生过程的理解,从而更好地指导白血病的临床诊断与治疗。

  研究人员利用遗传小鼠模型,证明Caspase-3缺失可以延缓t(8;21)白血病的发生。从分子水平研究揭示Caspase-3能够直接切割自噬调控因子ULK1D458位点, Caspase-3的缺失能够促进ULK1蛋白激酶的上调,从而促进白血病细胞自噬。白血病中蛋白水解酶Caspase-3,一方面通过水解ULK1蛋白激酶,另一方面也可以通过mTOR/P70S6K/4EBP1信号通路,抑制细胞自噬发生。王兰研究组通过与迈阿密大学肿瘤研究中心Stephen Nimer教授合作,证明Caspase-3及其调控的细胞自噬信号通路与白血病发生紧密相关。

  该研究阐明了蛋白水解酶Caspase-3与细胞自噬调控关键信号分子ULK1,mTOR作用并促进白血病发生的机理,研究结果为临床诊断和治疗提供了新的靶点。

  该项研究得到了来自国家自然科学基金委、中科院、医学基因组学国家重点实验室以及科技部等科研项目的资助,同时也得到了上海生科院(人口健康领域)公共技术平台以及动物平台的支持。(科技处)

 

  图示 Caspase-3基因敲除对通过影响细胞自噬控制白血病发生 

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