时玉舫研究团队发现间充质干细胞免疫调节和疾病治疗的重要机制

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时间:2018-03-08  来源:文本大小:【 |  | 】  【打印

      12月13日,国际学术期刊Cell Death & Differentiation在线发表了上海营养与健康研究院(暂名)时玉舫和王莹研究团队题为“Kynurenic acid, an IDO metabolite, controls TSG-6-mediated immunosuppression of human mesenchymal stem cells”的研究论文。该团队利用人间充质干细胞治疗小鼠肺损伤的模型,揭示了炎症状态下干细胞的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)催化产生的色氨酸代谢产物犬尿酸(kynurenic acid)通过调控免疫抑制分子TSG-6的表达分泌,促进间充质干细胞的免疫调节功能,从而达到间充质干细胞治疗炎症紊乱性疾病。

       间充质干细胞是存在于人体几乎所有组织中的一群多能干细胞。除了其自我更新及分化潜能外,间充质干细胞在炎症环境下具有其独特的免疫抑制功能,并且可定向迁移到炎症组织损伤部位,因此间充质干细胞在免疫疾病的治疗中具有十分广阔的临床应用前景。研究发现,IDO是人来源的间充质干细胞产生的最主要的免疫抑制分子,介导了间充质干细胞对T 细胞的调节作用。IDO是色氨酸-犬尿氨酸(kynurenine)代谢通路中的第一个限速酶,通过分解代谢色氨酸产生具有多种生物活性功能的代谢产物。这些代谢产物对免疫细胞的调节作用仍不是十分清楚,其是否参与间充质干细胞免疫抑制功能及相关作用机制也还未研究透彻,而这些对于间充质干细胞更好的应用于临床治疗至关重要。

       博士研究生王冠等在时玉舫研究员和王莹研究员的指导下,利用急性肺损伤和腹膜炎等小鼠疾病模型,探讨了IDO催化产生的色氨酸代谢产物介导间充质干细胞免疫调节功能的具体机制。前期研究发现,在间充质干细胞中抑制IDO的表达或酶活后,另一重要的免疫调节分子TSG-6的表达也受到影响。由此,研究人员提出假设,IDO下游代谢产物参与调控TSG-6介导的间充质干细胞的免疫抑制及治疗免疫疾病的功能。该团队研究发现,间充质干细胞表达IDO调控TSG-6的表达分泌,TSG-6又抑制固有免疫中中性粒细胞和巨噬细胞浸润,因此推断,间充质干细胞是通过IDO调控的TSG-6治疗急性肺损伤和腹膜炎疾病模型中固有免疫细胞向炎症部位的浸润。进一步筛选色氨酸代谢产物发现其中的犬尿酸(kynurenic acid)参与了TSG-6的表达调控。kynurenic acid通过结合芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor),诱导其入核并结合到TSG-6的启动子相关区域,从而促进TSG-6基因的转录。此项研究证明了色氨酸代谢对间充质干细胞免疫调节功能的重要作用,为间充质干细胞应用于临床治疗免疫疾病提供了新思路。

       该研究得到了国家自然科学基金委、国家科技部、苏州市科技项目、中科院青年创新研究项目、上海市重点基础研究项目、江苏省科技部等的资助。

   

        论文连接:https://www.nature.com/articles/s41418-017-0006-2

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