肖意传研究组发现E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮中的功能与作用机制

副标题:

时间:2018-03-16  来源:文本大小:【 |  | 】  【打印

319日,国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院上海营养与健康研究院(暂名)肖意传研究组的研究论文“Peli1 negatively regulates noncanonical NF-κB signalling to restrain systemic lupus erythematosus”。该研究揭示E3泛素连接酶Peli1在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosusSLE)中的关键作用,研究表明Peli1的缺失影响NIK的泛素化降解作用,导致NIK的堆积与非经典NF-κB信号通路过度活化,进而促进抗自身抗体的大量分泌及自身免疫性炎症的发生发展。

SLE是一种由多因素引起的自身免疫性疾病,主要表现为患者体内含有大量的抗自身免疫性抗体,因此在体内发挥抗体分泌功能的B细胞在SLE病理进程中发挥了非常重要的调节作用;然而B细胞是通过何种分子机制调节其自身的活化与抗体的产生还不是十分清楚。之前的遗传相关性分析表明,E3泛素连接酶PELI1基因的多态性与中国汉族人群SLE的发病具有明显相关性,且有研究表明Peli1在小鼠和人B细胞中是高表达的,提示Peli1可能通过B细胞参与了SLE的病理调节作用。

在本研究中,博士研究生刘俊利等在肖意传研究员指导下,分别利用遗传小鼠模型和临床患者数据验证,揭示Peli1可通过负调节非经典NF-κB信号通路以抑制B细胞的自身抗体的产生,以及系统性红斑狼疮的发病。在遗传小鼠模型中,Peli1B细胞中缺失后可显著促进B细胞的活化与抗体的产生,此外,Peli1缺失后会促进小鼠SLE的病理指征,包括更多的IgG在肾小球的沉积,以及血清中检测到更多的抗核抗体和抗自身抗体。进一步的分子机制研究发现,Peli1是非经典NF-κB信号通路关键蛋白激酶NIK的特异性的E3泛素连接酶,并介导了NIKK48连接的多聚泛素化与降解作用,因此,当Peli1缺失后,B细胞中NIK会大量积累,并持续活化非经典NF-κB信号通路,进而促进了B细胞的活化与自身抗体的产生。与之相应,在临床SLE患者样本中,研究表明患者外周血单核细胞中PELI1的表达与SLE的病理评分及血清中IgG浓度等呈现负相关性,进一步证明了PELI1负调节人SLE病理的作用。 

目前,SLE的临床治疗手段仍十分有限,关于Peli1调控机制的解析也将有助于人们进一步了解SLE发生发展的病理机制,为将PELI1作为潜在的治疗靶点用于SLE疾病的小分子药物开发与临床治疗提供理论依据。

该研究得到上海交通大学医学院附属新华医院黄新芳教授,上海交通大学医学院附属仁济医院沈楠教授,江苏大学附属医院毛朝明教授,上海交通大学医学院上海市免疫学研究所李斌教授,浙江大学生命科学研究院靳津教授,美国MD Anderson Cancer Center孙少聪教授等大力帮助,并得到了国家自然科学基金委、江苏省重点研发计划,以及中组部青年千人计划等科研项目的资助以及上海营养与健康研究院(暂名)公共技术平台以及动物平台的支持。

 

相关附件
相关文档
2014 中国科学院上海生命科学研究院 版权所有
地址:上海岳阳路320号 邮编:200031 电话:86-21-54920000 传真:86-21-54920078
电子信箱:webmaster@sibs.ac.cn